Блог

Jul 18, 2023

Более элегантная форма редактирования генов переходит в испытания на людях

Эмили Маллин В апреле 2016 года Васим Касим, профессор клеточной и генной терапии, был очарован новой научной статьей, в которой описывался революционный способ манипулирования ДНК: редактирование оснований. Бумага,

Эмили Маллин

В апреле 2016 года Васим Касим, профессор клеточной и генной терапии, был очарован новой научной статьей, в которой описывался революционный способ манипулирования ДНК: редактирование оснований. В статье, опубликованной лабораторией Дэвида Лю в Институте Броуда Массачусетского технологического института и Гарварде, описана версия редактирования генов Crispr, которая позволяет вносить более точные изменения, чем когда-либо прежде. «Казалось, что пришла научная фантастика», — говорит Касим, преподающий в Университетском колледже Лондона.

Генетический код каждого живого существа состоит из цепочки, состоящей из четырех химических оснований: A, C, G и T. Они соединяются, образуя структуру двойной спирали ДНК. Традиционный CRISPR и предыдущие методы редактирования генов работают путем разрезания двухцепочечной спирали ДНК, чтобы, например, выбить ген, вызывающий заболевание. С другой стороны, редактирование баз просто заменяет одну химическую основу другой, чтобы исправить мутацию или отключить ген. Первый базовый редактор, описанный в лаборатории Лю, мог преобразовывать букву C в букву T. С тех пор были изобретены и другие.

Ученые сразу же осознали ценность редактирования базы. Многие наследственные заболевания, такие как муковисцидоз и серповидноклеточная анемия, вызваны одноосновными изменениями в ДНК. Теоретически эти мутации можно исправить, преобразуя одно основание в другое. Касим и его команда хотели использовать редактирование баз для другой цели: изменить иммунные клетки в попытке вылечить рак.

Используя статью Лю в качестве руководства, Касим и его команда создали свои собственные базовые редакторы и обнаружили, что они невероятно эффективны при внесении генетических изменений в клетки в лаборатории. В течение следующих шести лет они работали над улучшением технологии, а в мае подвергли ее окончательному испытанию, применив ее для лечения пациентки с лейкемией в надежде вылечить ее рак. Впервые эта новая форма редактирования генов была использована для лечения человека.

У пациентки, 13-летней девочки по имени Алисса, в мае 2021 года был диагностирован редкий и агрессивный тип рака, называемый Т-клеточным лейкозом. Т-клетки, важная часть иммунной системы, обычно защищают организм от инфекции. Но при Т-клеточном лейкозе они растут бесконтрольно. Врачи пытались лечить Алиссу химиотерапией и трансплантацией костного мозга, но рак вернулся.

Поскольку других вариантов лечения не оставалось, Алисса имела право на участие в испытании экспериментальной терапии редактирования базы. Касим и его команда собрали Т-клетки у здорового донора и использовали редактирование оснований, чтобы внести в клетки четыре отдельных изменения — все преобразования оснований C в T. Изменения позволили донорским Т-клеткам обойти защиту организма, распознать определенный рецептор на клетках лейкемии и убить рак. Врачи из Института детского здоровья на Грейт-Ормонд-стрит, входящего в состав Университетского колледжа Лондона, затем ввели отредактированные клетки в кровоток Алиссы. После получения отредактированных клеток у Алисы возник побочный воспалительный эффект, известный как синдром высвобождения цитокинов, распространенный побочный эффект иммунотерапии рака. У некоторых пациентов это может быть опасно для жизни, но у Алиссы симптомы были легкими, и она быстро выздоровела, говорит Касим. Через месяц после вливания рак у нее находился в стадии ремиссии, и она продолжает чувствовать себя хорошо. «Мы подтвердили, что уровень заболеваемости все еще не обнаруживается», — говорит Касим. Он представил эти предварительные результаты ранее в этом месяце на собрании Американского общества гематологов в Новом Орлеане. (Результаты еще не были опубликованы в рецензируемом журнале.)

Энди Гринберг

Нгофин Мпутубвеле

Джулиан Чоккатту

Мэтт Саймон

Редактирование базы данных только начинается, поэтому исследователям придется лечить больше пациентов и наблюдать за ними гораздо дольше, чтобы знать, будет ли лечение длительным. Команда Касима планирует лечить до 10 детей в рамках исследования и наблюдать за ними в течение года в рамках исследования, а затем продолжить регулярные осмотры.

Касим и другие ученые считают, что редактирование баз может быть безопаснее, чем Crispr, поскольку оно не вызывает разрывов ДНК — хорошо известный недостаток. Crispr вырезает проблемные участки ДНК, но зачастую вырезает больше, чем необходимо. Клетка естественным образом восстанавливает поврежденный участок, но это не всегда происходит гладко. Иногда процесс репарации вызывает случайные перестановки ДНК вокруг отредактированного сайта, а в случае множественных изменений риск этих перестроек возрастает. Хотя эти ошибки редки, теоретически они могут привести к раку. С другой стороны, редактирование базы не вызывает такого рода повреждения клеток.