Блог

Jul 21, 2023

Валозин-содержащий белок (VCP): инициатор, модификатор и потенциальная мишень для лечения нейродегенеративных заболеваний

Молекулярная нейродегенерация, том 18, номер статьи: 52 (2023) Ссылаться на эту статью 753 Доступ 14 Подробности об альтметрических метриках Белок, содержащий валозин AAA+ АТФазу (VCP), необходим для клеточных и

Молекулярная нейродегенерация, том 18, Номер статьи: 52 (2023) Цитировать эту статью

753 доступа

14 Альтметрика

Подробности о метриках

Белок, содержащий валозин AAA+ АТФазу (VCP), необходим для гомеостаза клеток и органов, особенно в клетках нервной системы. Являясь частью большой сети, VCP сотрудничает со многими кофакторами для обеспечения протеостаза в нормальных, стрессовых и болезненных условиях. Большое количество мутаций выявило важность VCP для здоровья человека. В частности, VCP способствует демонтажу белковых агрегатов и удалению дисфункциональных органелл. Это критические события для предотвращения сбоев в работе мозга и других отделов нервной системы. В соответствии с этой идеей, мутанты VCP связаны с возникновением и прогрессированием нейродегенерации и других заболеваний. Сложные молекулярные механизмы, связывающие мутации VCP с различными патологиями головного мозга, продолжают открываться. Новые данные подтверждают модель, согласно которой VCP контролирует клеточные функции на нескольких уровнях и в зависимости от типа клеток. Соответственно, мутанты VCP нарушают клеточный гомеостаз посредством нескольких механизмов, которые могут спровоцировать заболевание. Наш обзор фокусируется на связи между нарушением функции VCP и нейродегенерацией. Мы обсуждаем последние открытия в этой области, подчеркиваем открытые вопросы и рассуждаем о потенциале VCP как лекарственной мишени для некоторых из наиболее разрушительных форм нейродегенерации.

Гомеостаз белка, также известный как протеостаз, достигается за счет координации синтеза белка, его сворачивания, посттрансляционной модификации и деградации. Эти действия требуют сложной сети путей и регуляторов, которые контролируют протеостаз на уровне клеток, органов и организма [1, 2].

Белки сворачиваются в среде с высоким риском неадекватных молекулярных взаимодействий, способствующих агрегации [2, 3]. Молекулярные шапероны (здесь называемые шаперонами) и их ко-шапероны взаимодействуют, сворачивая и поддерживая функциональное состояние отдельных белков и комплексов более высокого порядка; они также направляют белки на деградацию [2, 4]. Стресс, производство токсичных белков или перегрузка деградацией могут разрушить сеть протеостаза [5]. Утрата протеостаза ускоряет старение, ставит под угрозу здоровье организма и может привести к гибели клеток [2,3,4, 6]. Более того, нарушение протеостаза вызывает или усугубляет заболевания и расстройства человека [4, 7, 8]. Многие нейродегенеративные заболевания характеризуются агрегацией полипептидов и образованием гранул или включений [5, 6]. Патологические агрегаты обычно образуются при накоплении неправильно свернутых белков. Хотя заполнители могут быть токсичными, не все гранулы вредны. Примечательно, что сборки рибонуклеопротеинов (РНП) являются важнейшими узлами регуляции клеточного гомеостаза. Их организация и функция контролируются процессом, известным как гранулостаз [9]. Как обсуждается ниже, валозин-содержащий белок (VCP, также называемый у млекопитающих p97) напрямую участвует в многочисленных клеточных действиях, обеспечивающих протеостаз.

Шаперон VCP представляет собой АТФазу II типа, связанную с разнообразной клеточной активностью (ААА+АТФаза, рис. 1а). У человека основным продуктом экспрессии гена VCP является белок, состоящий из 806 аминокислотных остатков и кажущейся молекулярной массой 90 кДа. VCP эволюционно консервативен; гомологи были идентифицированы у дрожжей (Cdc48), червей (CDC-48) и мух (TER94, АТФаза переходной эндоплазматической сети) [10]. VCP служит неотъемлемой частью более крупной сети, которая занимается созданием и сохранением протеостаза [11, 12].

Организация белка VCP и клеточные взаимодействия. организация домена VCP и образование гомогексамера. Подробности см. в тексте и [13]. b Изображена сеть STRING взаимодействий высокой достоверности (минимальный балл 0,70) человеческого VCP. Интеракторы ограничены физической подсетью [14]. Подсеть включает в себя множество белков, которые служат кофакторами VCP. c Комплексы VCP-кофактор (на примере кофакторов, содержащих домены UBX-L, UBX или PUB) регулируют огромное количество клеточно-автономных функций. Мутации VCP могут подорвать эту деятельность. Начинают проявляться клеточно-неавтономные функции VCP.